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Trifluoromethanesulfonic acid 6,7-dimethoxyquinolin-4-yl ester → Cabozantinib

HRID 445488
Notizen
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Reaktionsgleichung

Reaktionsgleichung von HRID 445488
[OH:1][C:2]1[CH:7]=[CH:6][C:5]([NH:8][C:9]([C:11]2([C:14]([NH:16][C:17]3[CH:22]=[CH:21][C:20]([F:23])=[CH:19][CH:18]=3)=[O:15])[CH2:13][CH2:12]2)=[O:10])=[CH:4][CH:3]=1.[CH3:24][O:25][C:26]1[CH:27]=[C:28]2[C:33](=[CH:34][C:35]=1[O:36][CH3:37])[N:32]=[CH:31][CH:30]=[C:29]2OS(C(F)(F)F)(=O)=O>N1C(C)=CC=CC=1C>[CH3:24][O:25][C:26]1[CH:27]=[C:28]2[C:33](=[CH:34][C:35]=1[O:36][CH3:37])[N:32]=[CH:31][CH:30]=[C:29]2[O:1][C:2]1[CH:7]=[CH:6][C:5]([NH:8][C:9]([C:11]2([C:14]([NH:16][C:17]3[CH:18]=[CH:19][C:20]([F:23])=[CH:21][CH:22]=3)=[O:15])[CH2:13][CH2:12]2)=[O:10])=[CH:4][CH:3]=1
KomponentenReaktionsbedingungenVersuchsvorschriftAufarbeitungQuellen und NachweiseNotizen zur Reaktion

Komponenten

4

Edukt 2

HCID 18788711Trifluoromethanesulfonic acid 6,7-dimethoxyquinolin-4-yl esterHCID 57810197N-(4-Fluorophenyl)-N'-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide

Produkt 1

HCID 25102847CabozantinibAusbeute 44 %

Reagenzien, Katalysatoren, Lösungsmittel 1

HCID 79372,6-LutidineLösungsmittel

Reaktionsbedingungen

Temperatur
165 °C

Versuchsvorschrift

To a solution of cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid (4-fluorophenyl)-amide (4-hydroxy-phenyl)-amide (6.98 g, 22.2 mmol) in anhydrous 2,6-lutidine (50 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid 6,7-dimethoxy-quinolin-4-yl ester (5 g, 14.8 mmol). The reaction mixture was heated at 165° C. in a sealed pressure tube with stirring for 18 h. The reaction mixture was concentrated on high vacuum to completely remove lutidine. The resulting solid material was dissolved in DCM (250 mL), and washed several times with 1 N sodium hydroxide to remove the excess phenol. The crude mixture was loaded on a silica gel flash column and eluted with 75% EtOAc-hexanes, affording N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide (3.2 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H=502.

Aufarbeitung

  1. concentrationThe reaction mixture was concentrated on high vacuum to completely remove lutidine
  2. dissolutionThe resulting solid material was dissolved in DCM (250 mL)
  3. washwashed several times with 1 N sodium hydroxide
  4. customto remove the excess phenol
  5. washeluted with 75% EtOAc-hexanes

Quellen und Nachweise

ORD-Eintrag
ord-4e3ff768c4f74676851e3984461eee17
Quelldatensatz
uspto-grants-2013_07
DOI
10.6084/m9.figshare.5104873.v1
Patentnummer
US08476298B2

Notizen zur Reaktion

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